Cuando un opioide parece ser muy bueno, seguro es que no lo es

Con casi 50 mil muertes por sobredosis de opiáceos el año pasado y un estimado de dos millones de estadounidenses adictos, la crisis de opiáceos continúa enfureciéndose en toda norteamérica, la estadística debe contrastarse con otra: 25 millones de estadounidenses viven con dolor crónico diario, para lo cual hay pocas opciones de tratamiento, disponible aparte de los medicamentos opioides.

Los medicamentos opiáceos como la morfina y el Oxycontin todavía se mantienen como el estándar de oro cuando se trata de aliviar el dolor, pero se ha vuelto brutalmente obvio que los opiáceos tienen efectos secundarios peligrosos, incluida la dependencia física, la adicción y la alteración de la respiración que con demasiada frecuencia conduce a la muerte por una sobredosis, investigadores han estado buscando durante mucho tiempo un medicamento que aliviaría el dolor sin un costo tan grande, con pocos resultados hasta el momento.

Ahora, un estudio realizado en monos publicado en Science Translational Medicine, muestra que un nuevo tipo de fármaco opioide cumple con todos los criterios de la lista de deseos de los desarrolladores de fármacos, los hallazgos incluso sugieren que, en lugar de causar adicción, el nuevo compuesto podría usarse para frenar la adicción y el dolor de una sola vez.

El estudio fue dirigido por Mei-Chuan Ko, un investigador de la universidad de Wake Forest, y por el químico médico Nurulain Zaveri, fundador de Astraea Therapeutics, con sede en California, «tienen algo aquí que es realmente importante», explica William Schmidt, un consultor farmacéutico con sede en Davis, California, que no participó en el trabajo, «creo que las posibilidades de que un compuesto con estas propiedades avance son altas, y al mismo tiempo bastante emocionantes».

Un opioide no adictivo y con efecto más prolongado

Los medicamentos opiáceos alivian el dolor actuando en cuatro tipos de receptores opioides que se encuentran en todo el sistema nervioso, el receptor opioide Mu es el principal responsable de los efectos opioides para aliviar el dolor y también de sus efectos secundarios, los receptores opiáceos Delta y Kappa también pueden modular las señales de dolor, pero tienen sus propios efectos secundarios.

Un cuarto receptor, llamado nociceptin/orphanin FQ peptide, NOP, fue descubierto relativamente recientemente, en la década de 1990, y los investigadores todavía están averiguando cómo funciona, los estudios de NOP han demostrado que también tiene efectos analgésicos en los roedores, pero aparentemente sin los efectos secundarios que acompañan a la activación del receptor Mu.

Y un beneficio adicional viene cuando los dos receptores interactúan entre sí, la inspiración para el nuevo compuesto, llamado AT-121, llegó cuando Ko descubrió que al activar NOP, podía mejorar los efectos analgésicos en el receptor Mu, «hicimos la hipótesis de que si pudiéramos encontrar una sola molécula que activara ambos receptores, NOP podría potenciar los efectos analgésicos de Mu y mediar el potencial de abuso», comenta el investigador.

Los científicos inquirieron los efectos del AT-121 en monos rhesus con pruebas comúnmente usadas para comparar nuevos fármacos candidatos para analgésicos con opioides como la morfina, los individuos fueron entrenados para sentarse con sus colas en un baño de agua caliente, que normalmente toleran por solo un par de segundos, después de una inyección de AT-121 mantuvieron sus colas en agua caliente durante hasta 20 segundos, lo que indica un potente efecto analgésico.

Después de que las colas de los monos fueron tratadas con capsaicina, el ingrediente que hace que los chiles picantes sean picantes, desarrollaron hipersensibilidad al dolor, haciéndolos aún menos tolerantes al agua caliente, pero después de recibir AT-121 podrían mantener sus colas en el agua mucho más tiempo de lo esperado.

Incluso en dosis más altas, AT-121 no causó los efectos secundarios que hacen que la mayoría de los opioides sean tan peligrosos: supresión de la respiración y de la frecuencia cardíaca, el picor y la dependencia física, en la que suspender el uso produce síntomas de abstinencia, incluso después de varias dosis, AT-121 retuvo su efecto analgésico mientras que la mayoría de los opioides requieren una dosis creciente a lo largo del tiempo para lograr el alivio del dolor.

Para probar el potencial adictivo del compuesto, los investigadores permitieron que los monos se auto administren una variedad de drogas, con remifentanil, opiáceos potentes o cocaína, los monos presionaron una palanca repetidamente para recibir dosis cada vez mayores de las drogas, un sello distintivo de sustancias gratificantes.

Por el contrario, los monos solo presionaron una palanca para recibir AT-121 a una velocidad similar a las inyecciones de una solución salina, lo que indica que el fármaco no fue gratificante, más sorprendente fue el hallazgo de que el pretratamiento con AT-121 redujo la presión de palanca de los monos para recibir Oxycontin, un opioide ampliamente utilizado y altamente adictivo.

Lo que sugiere que el AT-121 podría reducir las propiedades adictivas de otros opioides, «para tener la combinación de analgesia y la falta de efectos secundarios relacionados con el receptor Mu, además de la capacidad de bloquear los efectos eufóricos de Oxycontin, es único», comenta Schmidt.

«Dio un alivio del dolor muy efectivo, los efectos gratificantes no estaban allí y suprimió el potencial adictivo de Oxycontin», asevera Zaveri, «eso sugiere que podría reemplazar a los opiáceos recetados para el dolor, y en realidad podría administrarse a alguien adicto».

El concepto de tratar de aliviar el dolor mediante la activación de múltiples receptores opioides no es nuevo, un medicamento llamado cebranopadol, por ejemplo, también activa los receptores opioides NOP y Mu, y está en ensayos clínicos para varias condiciones de dolor, pero el fármaco aún podría ser adictivo.

Existe poca evidencia de que los opiáceos tradicionales brinden beneficios a las personas con dolor crónico, y esta droga tampoco podría serlo, el momento de las acciones de la droga, dice Schmidt, «es ideal para el dolor agudo y postoperatorio», puede tener las propiedades ideales para uso intrahospitalario, pero para un uso más amplio como un medicamento para el dolor crónico no adictivo, desearía un medicamento oral que funcione por más tiempo».